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CAR-T前世今生(四)丨CAR-T疗法的挑战

更新时间:2020-07-21    浏览次数:0

  CD19CAR-T治疗B淋巴细胞白血病取得了惊人的成绩,国外也已经有2款的药物上市,那么国内的产业化道路还需要多久呢?除了血液瘤之外,CAR-T针对实体瘤的治疗又面临着怎样的挑战?今天我们就来聊一聊。

  CAR-T疗法,指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该细胞疗法是通过基因工程技术,人工改造肿瘤患者的T细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞,再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞的一种治疗方法。

  CAR-T治疗实体肿瘤面临的挑战

  1、实体瘤靶点选择问题

  目前血液瘤中效果最好的靶点是CD19,CD19会在所有的B细胞上表达却不在其他组织和血液细胞中表达,虽然在CD19CAR-T治疗的过程中也会误伤正常的B细胞,但是由于人体缺少B细胞带来的副作用可控,因此, CD19是B淋巴细胞白血病的一个非常理想的靶点。

  在实体瘤的靶点选择过程中,肿瘤特异性抗原是最理想的靶点,即该种抗原只在肿瘤细胞中表达,不在正常细胞中表达,用肿瘤特异性抗原作为实体肿瘤治疗的靶点在杀伤肿瘤细胞的同时不会误伤人体正常的细胞。而且理想的情况是特定肿瘤患者的所有肿瘤细胞表面均表达这种肿瘤特异性抗原,这样能保证CAR-T细胞对所有肿瘤细胞进行杀伤,从而达到好的治疗效果。

  然而事实是实体瘤的肿瘤特异性抗原非常少,现在使用的肿瘤抗原多数缺少特异性,也称之为肿瘤相关抗原,这种抗原在肿瘤细胞中表达的同时,也在正常细胞中表达。用这种抗原作为CAR-T的靶点,不可避免的会出现脱靶效应。因此肿瘤相关抗原的选择非常的困难,要保证脱靶效应在可接受的范围之内,保证肿瘤CAR-T治疗的安全性。

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  即使找到了安全的肿瘤相关抗原,是不是就能杀死所有的肿瘤细胞呢,答案是否定的。不能的原因是,实体肿瘤存在异质性。肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一,是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,这也意味着即使是同一位患者一个部位的肿瘤也并非均表达相同的肿瘤相关性抗原。这就导致针对一种肿瘤相关抗原的CAR-T很难杀死所有的肿瘤细胞,而没有别杀死的肿瘤细胞经过分裂增值又会导致肿瘤的恶化,从而大大的影响疗效。

  因此,实体肿瘤的靶点选择困难重重,是实体肿瘤CAR-T治疗所面临的第一个问题。

  2、实体瘤治疗过程中问题

  CAR-T治疗血液肿瘤之所以效果很好,除了有CD19这样好的靶点之外,CAR-T细胞不存在迁移和浸润问题也是重要的原因。血液肿瘤的肿瘤细胞大都存在于骨髓和血液中,CAR-T细胞经过静脉回输到患者体内,血液环境是一种匀质的环境,不存在CAR-T的迁移和浸润问题。而CAR-T回输之前的小化疗也为CAR-T细胞在体内的扩增提供了足够的空间。

  然而,CAR-T要迁移到实体肿瘤部位就不是那么容易了。首先,从静脉回输到患者体内的CAR-T细胞要通过血液循环到达实体瘤的瘤体部位。在这个过程中,高内皮静脉(HEVS),被认为是T细胞浸润的关键,然而,这些血管在许多实体肿瘤中都是扭曲和不成熟的,尤其是在肿瘤的核心部位,这就成为CAR-T到达肿瘤的一道屏障。其次,实体瘤具有纤维组织的肿瘤屏障,这种物理的屏障会阻碍CAR-T细胞的进入,保护肿瘤细胞免受攻击。

  因此,CAR-T细胞如何突破重重屏障进入实体肿瘤内部是实体肿瘤CAR-T治疗所面临的第二个问题。

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  3、肿瘤微环境

  即使少量的CAR-T细胞突破了种种屏障,进入肿瘤内部,肿瘤内部的微环境也非常不友好。

  首先,实体肿瘤周围往往伴随血管畸形和纤维结缔组织增生,形成低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)、高渗透压的微环境,不利于CAR-T细胞的浸润激活增殖。

  其次,实体瘤微环境中,有大量的抑制信号的调控,抑制CAR-T细胞的活性。微环境中不仅有TGF-β等免疫抑制因子、Treg等免疫抑制调控细胞,肿瘤细胞表面也会表达多种免疫抑制信号。这些抑制信号综合作用,导致CAR-T细胞的活性被抑制,很难发挥好的治疗效果。

  因此,如何摆脱免疫微环境对于CAR-T细胞的影响,保持CAR-T细胞的增值和杀伤活性是实体肿瘤CAR-T治疗所面临的第三个问题。

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  CAR-T疗法商业化面临着诸多挑战

  CAR-T治疗实体肿瘤还是有很长的路要走,那么即使是对于CAR-T治疗血液肿瘤而言,其产业化的道路又有多长呢?

  01、适应症过于狭窄

  目前CAR-T在血液肿瘤领域取得了很好的疗效,还有庞大的实体肿瘤的市场有待突破。因此,如何实现在技术上的突破,扩大CAR-T治疗的适应症是以后CAR-T治疗的最重要的方向之一。

  02、知识产权问题

  国内的知识产权体系尚待完善,很多CAR-T治疗的公司也不具备自主的知识产权。

  03、药物成本问题

  目前的CAR-T治疗大都停留在个体化治疗的阶段,这也意味着这种疗法在治疗过程中需要因人而异,需要针对每个患者生产一批的产品,这直接导致疗法成本飙升。同时,个体化的治疗不利于大规模的工业化制造,而实验室人工操作模式的生产也不利于降低成本。

  因此,通用CAR-T是以后CAR-T疗法的一个重要方向。它有效的避免了个体化治疗带来的规模化生产的问题,使“现货”CAR-T细胞治疗成为可能。任何肿瘤患者,想要接受CAR-T治疗,都能在第一时间拿到CAR-T产品,这种模式一旦成为现实,将大大提高CAR-T产业化的进程。

  然而,异体的CAR-T治疗有明显的弊端,即会产生GvHD。所谓GvHD就是输入的外来CAR-T细胞对于宿主正常细胞的攻击。同时,宿主自身的免疫系统对于CAR-T细胞的也会有攻击,导致CAR-T细胞在体内的存活出现问题。因此,要想让通用CAR-T治疗成为可能,我们需要通过一些常见基因编辑手段,如ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9,破坏CAR-T细胞TCR基因和MHC-Ⅰ基因,从而避免GvHD和宿主自身免疫系统对于CAR-T细胞的攻击。

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  有不少同行和公司正在致力于通用CAR-T的研究,取得了一些成果,但是也有许多问题需要进行进一步探索。通用CAR-T目前的临床研究数据有限,需要更多的临床数据,以确定通用CAR-T细胞的安全性和有效性。

  通用CAR-T除了CAR-T疗法普遍的CRS,CRES,骨髓抑制等副作用之外,通用CAR-T细胞制备时基因编辑过程中可能会出现微量TCR阳性和MHC-Ⅰ阳性的CAR-T细胞,从而导致急性和慢性GVDH、排斥反应等副作用,需要长期的随访检测结果来验证。

  参考文献

  [1] Newick, Kheng, Edmund Moon, and Steven M. Albelda. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors." Molecular Therapy-Oncolytics 3 (2016): 16006.

  [2]Xia, An-Liang, et al. "Chimeric-antigen receptor T (CAR-T) cell therapy for solid tumors: challenges and opportunities." Oncotarget 8.52 (2017): 90521.

  [3]Fesnak, Andrew D., Carl H. June, and Bruce L. Levine. "Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy." Nature Reviews Cancer 16.9 (2016): 566-581.

  [4]Yu, Shengnan, et al. "Chimeric antigen receptor T cells: a novel therapy for solid tumors." Journal of hematology & oncology 10.1 (2017): 78.

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