发布时间：2020-04-13 浏览量：0
截止到目前为止，新型冠状肺炎(COVID-19)以极夸张的速度席卷了全球，虽然国内形势基本得到控制，但国外疫情的蔓延仍然十分严峻。COVID-19对于人体免疫系统就好像“杀手”般的存在，它导致淋巴细胞数量下降，肝功能严重受损，多数病危患者会因呼吸衰竭而死亡。同时，也有很多病人因自身免疫力的下降而促生并发症，最终因为多器官衰竭而无法抢救。目前，全世界都没有找到能够有效治愈新冠肺炎的特效药，通观全局，我们不难发现，自身拥有一个强大的免疫系统功能才是让生命永驻的关键。
自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK细胞)，属于我们人体免疫的第一道防线，与T细胞，B细胞共同组成天然免疫系统，参与对多种病毒(如EB病毒EBV、巨细胞病毒CMV及鼠痘病毒ECTV等)的免疫应答反应，能够有效保护机体,清除病毒感染。因此，利用NK细胞提升病患免疫力是目前极为可行的治疗和预防策略。
NK细胞免疫杀伤机制
直接杀伤作用
NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，穿孔素可以直接在靶细胞膜上形成跨膜通道，使细胞膜的通透性增加，同时有利于颗粒酶进入靶细胞，最终使靶细胞渗透性裂解。
细胞因子介导的杀伤作用
NK细胞活化后分泌大量的细胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-5、IL-18、IL-21等细胞因子，直接作用于靶细胞，或通过进一步活化巨噬细胞和T细胞，激发天然和获得性免疫反应，提高杀伤功能。另外，有些细胞因子可以延长NK细胞的寿命，有些可以使NK细胞的功能增强，进一步提升了NK 细胞对病毒感染和肿瘤细胞的杀伤作用。
死亡受体介导的细胞凋亡
活化的NK细胞可以表达诱导细胞凋亡的蛋白FasL(CD95L)和TRAIL(TNF-related apoptosis-induced ligand)分子，与靶细胞的死亡受体(FasR、TRAILR)结合，诱导靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡。
抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
NK细胞膜上表达抗体IgG Fc受体(即CD16分子)，所以，当IgG抗体通过其Fab段与靶细胞上抗原特异性结合后，裸露的IgG Fc段便与NK细胞上Fc受体相结合，抗体在靶细胞与NK细胞之间形成桥梁，NK细胞释放细胞毒性介质(穿孔素和颗粒酶)，最终导致靶细胞溶解。
△（NK细胞介导的ADCC作用）
NK细胞抗病毒识别模式
在病毒感染期间，NK 细胞使用各种策略来感知炎症信号，发挥其抗病毒感染的作用。 a. 在病毒感染早期， IFN-α、IL-12、IL-15 和 IL-18 等细胞因子表达量升高，NK细胞表达这些细胞因子受体，进而激活 NK 细胞，进一步诱导NK细胞分泌细胞因子，并促使 IFN-γ 持续表达，介导抗病毒保护作用。 b. ADCC：NK细胞表达IgG的低亲和力受体FcγRIII（CD16），CD16结合被抗体包被的靶细胞 (病毒感染细胞)，诱导NK细胞释放细胞毒性颗粒，从而介导 NK 细胞识别并杀伤被感染细胞。通过这种识别模式，NK 细胞对几乎所有病毒感染细胞都具有特异性。 c. 当机体感染病毒时，NK 细胞表达多种激活受体，如 NKG2D、DNAM-1、NKp46 和 NKp3024。NK细胞能够识别靶细胞表面压力（病毒感染）诱导下表达的配体而启动活化信号，这种活化可以不受NK细胞抑制性信号的控制，即NKG2D的单独活化足以刺激NK细胞的活化，并能克服抑制性受体的强势信号，被称为“压力诱导（Induced self）”的识别模式。NKG2D 的表达上调，使NK细胞及时识别各种危险信号，进而清除有害或不健康的宿主细胞。 d. 有些激活受体如KIRs 与NKG2C，通过识别病毒颗粒片段或与病毒上的配体结合，特异性激活 NK 细胞，进而起到防御病毒感染的作用。 △（NK细胞识别病毒感染模式） NK 细胞作为重要的抗病毒细胞，之前研究表明 NK 细胞参与 CMV、HSV、HCV、HIV 病毒感染的免疫反应，甚至近期对人体危害大的 SARS、ZIKA、登革热病毒都可发现 NK 细胞起到抗病毒作用。 利用 NK 细胞免疫疗法可在免疫防御和免疫监控下，识别被感染的细胞，能快速杀伤细胞，并分泌促进炎症因子引起更广发的免疫应答，帮助患者改善机体平衡，达到快速有效抗病毒的效果。 开展NK细胞治疗COVID-19的临床研究
正是因为NK细胞的天然免疫杀伤能力，以及出色的免疫调节机制，使其也被应用在此次新冠病毒的疫情当中。如今，已有多项NK细胞治疗临床试验项目同时开展。
1.美国 Celularity 和 Sorrento Therapeutics 制药公司：[应用 CYNK-001 治疗和预防新型冠状病毒的临床试验]；CYNK-001 是一种脐带血来源的 NK 细胞产品，目前正进行临床试验 NK 细胞异体移植治疗急性骨髓性白血病与多发性骨髓瘤。Celularity公司近日宣布，其NK细胞疗法CYNK-001的新药临床试验申请（IND）获得了FDA批准，以评估CYNK-001治疗成年COVID-19患者。该公司准备开展I/II期临床研究，包括多达86名COVID-19患者。Celularity公司表示，CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。 2.河南省新乡医学院朱武凌教授: [脐带血 NK 细胞治疗冠状病毒感染重症患者的临床研究（201100311100）]；针对应急救治新型冠状病毒感染发病的患者和高危人群感染开展临床研究。 3. 南昌大学第二附属医院：[人自然杀伤细胞联合间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床研究(ChiCTR2000030944)];该研究为开放、多中心与对照设计的多次给药剂量探索，人体安全性、耐受性和疗效评估临床试验。所有患者不改变原有sNCP治疗方案，仅在原有方案基础上加NK和MSCs。初步评价人脐血自然杀伤细胞联合脐带来源间充质干细胞辅助治疗重症2019-nCoV所致sNCP的安全性和有效性。 4.美国免疫肿瘤学公司 Kleo Pharmaceuticals ，4月1日宣布，已与总部位于韩国的Green Cross LabCell（GC LabCell）进行了研究合作，结合双方的领先技术，开发治疗COVID-19的NK细胞联合双特异性分子疗法。 结语 目前，血浆治疗、干细胞治疗等技术在我国抗疫斗争中取得了突破性进展，随着研究的逐步深入，我们坚信，我们终将战胜这一威胁全球公共卫生健康的事件。 最后，致敬所有辛勤奋斗、无畏付出的医务人员！