自CAR-T细胞问世以来，受到了业界的广泛关注，尤其是2017年美国FDA先后批准两款CAR-T细胞疗法上市后，其研究热度依旧高涨，众多新靶点逐渐被发掘，但其副作用一直是当前科学发展的挑战。有的科学家独辟蹊径，转而进行CAR-NK的开发，CAR-NK细胞疗法在发挥抗肿瘤效果的同时在一定程度上可以避免CAR-T细胞疗法的部分副作用，未来的应用前景值得期待。

　　PART 01、首先谈谈什么是CAR-NK?

　　介绍CAR-NK前先来简单回忆一下NK细胞。

　　自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK细胞)属于人体免疫的第一道防线，与T细胞，B细胞共同组成天然免疫系统。NK细胞特异性清除病毒感染或恶性转化的靶细胞，因其不需要识别肿瘤特异性抗原就能发挥作用，可以快速直接杀伤肿瘤细胞，在肿瘤免疫治疗中具有很大潜力。

　　嵌合抗原受体抗体NK细胞(CAR-NK)是一种增强NK细胞靶向性和杀伤功能的过继性免疫细胞治疗技术，简单来说就是给NK细胞带上一双眼睛，杀伤更精准，功能更强大。

　　PART 02、CAR-NK过继疗法中NK的来源

　　NK来源相对比较广泛，其中常用的是PBMC来源的自体或异体NK细胞，这些细胞用于NK细胞的过继转移相对来说比较方便，易于采集与收集。脐血(UCB)、人胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)在内的干细胞也是NK细胞的重要来源。

　　此外，在许多学者的研究中,NK-92细胞系在临床前及临床研究中也是比较安全的，也可作为CAR-NK过继疗法中NK细胞的来源。在细胞来源方面，山东省齐鲁细胞治疗公司优势显现：脐血来源方便，NK细胞培养体系成熟。借助成熟的CAR-T细胞平台，CAR的稳定性及多样性为CAR-NK的开发助力。

　　(CAR-NK细胞治疗的流程)

　　PART 03、CAR-NK目前的临床研究现状

　　临床前研究表明CD19-CAR NK细胞对血液恶性肿瘤具有显著的疗效，已有多家机构开展了靶向CD19的CAR NK细胞过继疗法临床实验。CD7，CD33等靶点也相继进入临床研究。

　　
2020年初，德克萨斯大学M.D安德森癌症中心干细胞移植及细胞治疗系研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表了美国首个CAR-NK细胞临床试验(NCT03056339)的研究结果。

　　结果表明，11名复发或难治性CD19阳性肿瘤患者(非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病)接受脐带血来源的CAR-NK疗法治疗，8名患者产生了临床响应，其中7名患者完全缓解，且未产生严重的毒性作用。

　　CAR -NK细胞过继疗法不仅在血液瘤方面表现出色，在实体瘤治疗方面也有相应突破。临床试验(NCT02839954)首次证明CAR-NK细胞对实体瘤患者有效。2017年8月，治疗组共纳入肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌等10例癌症患者，10例患者未出现严重的不良反应，包括细胞因子风暴和骨髓抑制，提示该治疗安全且耐受良好。

　　PROMPT展望

　　基于CAR-NK临床研究的数据，其在血液瘤及实体瘤治疗领域潜力巨大，同时其毒副作用低，成本低，患者无需等待培养周期，可异体回输等优势，让我们对其充满期待。

　　参考文献

　　[1] Wang L, Dou M, Ma Q, Yao R, Liu J. Chimeric antigen receptor (CAR)-modified NK cells against cancer: Opportunities and challenges. Int Immunopharmacol. 2019;74:105695.

　　[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.

　　[3] Burger MC, Zhang C, Harter PN, et al. CAR-Engineered NK Cells for the Treatment of Glioblastoma: Turning Innate Effectors Into Precision Tools for Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:2683. Published 2019 Nov 14.