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科普日谈丨无所不CAR:从CAR-T到CAR-NK

发布时间:2022-06-09    浏览量:0

存免疫细胞

什么是CAR?


CAR是一种合成的细胞表面受体与靶细胞表面抗原结合,不依赖于MHC并将细胞毒性免疫细胞重定向至表达该抗原的目标细胞。其主要功能是更换TCR-CD3复合物并传输T细胞激活的主要信号,如第一代CAR所示,或在胞内区增加1个(第二代CAR)或者2个(第三代CAR)共刺激信号(图1)。

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图1 :CAR T、CAR-NK和CAR-M的CAR结构


CAR通常由四个结构域组成:胞外抗原结合域、间隔区或铰链区、跨膜域和细胞内信号域。抗原结合域通常由抗体重(VH)和轻(VL)可变区链通过一个灵活的链接器连接,形成一个链片段变量(scFv),用于识别特定抗原。与TCR识别通过MHC呈现的抗原不同,单链抗体识别并与细胞表面表位结合并决定其靶特异性。


CAR-T的荣耀及与隐痛


近年来,嵌合抗原受体(CAR)过继细胞疗法取得了巨大进展,全球已经有8款CAR-T产品上市,集中在CD19靶点和BCMA靶点,用于血液恶性肿瘤的治疗(表1)。

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表1:全球CAR-T上市产品


然而,实体肿瘤的CAR-T治疗的效果还不尽如人意。还没有上市的实体肿瘤CAR-T产品。走的比较前面的靶点,如CLDN18.2、GPC3靶点已经获批临床。


多种因素影响了CAR-T在实体肿瘤中的疗效。这些障碍包括CAR T细胞的制造、缺乏肿瘤特异性抗原、CAR T细胞的低效转运和浸润到肿瘤部位、免疫抑制性肿瘤微环境(TME)(图2)、治疗相关毒性和抗原逃逸。



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图2:实体瘤微环境示意图


CAR-NK的头角初露


目前,NK 细胞相关的临床研究正在全球广泛开展中,其主要被用于治疗造血系统恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等)和实体瘤(如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等)。由于NK细胞在一线免疫应答中承担关键作用,因此越来越多的研究集中在以 NK 细胞为基础的细胞免疫治疗上。 

其中,CAR-NK细胞疗法既运用了 CAR-T 细胞疗法的研发思路,又发挥了 NK细胞的生物学特性。通过基因编辑在 NK 细胞内加入 CAR(嵌合抗原受体),从而形成 CAR-NK 细胞,之后向肿瘤患者回输体外诱导培养的 CAR-NK,在机体内直接或间接杀伤肿瘤,达到治疗目的。

与CAR-T细胞相比,CAR-NK细胞有一些显著优势,包括:

#1、NK无HLA限制性,可以异体使用,可生产“现货”(off-the-shelf product) 产品;

#2、更好的安全性。CAR-NK细胞在临床上没有细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,异体来源的CAR-NK不会诱发移植物抗宿主病(GVHD),这可能是由于活化的CAR-T细胞分泌与CRS 和神经毒性高度相关的细胞因子,而活化的NK 细胞通常分泌的是IFN-γ和GM-CSF;

#3、CAR-NK细胞具有广谱高效的杀瘤活性。除了以CAR依赖性方式杀死肿瘤靶细胞外,CAR-NK细胞具有天然的细胞毒活性,可通过非CAR依赖的机制激活,例如NCR、NKG2D、共刺激受体DNAM-1(CD226)和KIR(KIR2DS1、KIR2DS4和KIR2DL4)。此外,NK细胞可通过CD16介导的ADCC杀伤肿瘤细胞

而科学家对于CAR-NK的探索从未停止,目前 CAR-NK 的 CAR 结构前后经历了 6 次迭代(图3),并向更加多元化的方向发展。CAR-NK的转染效率及冻融等问题也亟待解决。CAR-NK能否克服现有的挑战,迎来真正的技术突破,让我们拭目以待。

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图3:CAR-NK结构的演变


除了CAR-T,CAR-NK之外,CAR-M,,CAR-DNT,CAR-γδT等细胞类型的研发也如火如荼的进行当中,针对实体肿瘤的细胞治疗产品正在以坚定的脚步向我们走来。



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1. Kevin Pan, Hizra Farrukh.CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res . 2022, 41:119.doi: 10.1186/s13046-022-02327-z.

2. Guangna Liu , Wei Rui , Xueqiang Zhao.Enhancing CAR-T cell efficacy in solid tumors by targeting the tumor microenvironment. Cell Mol Immunol,2021 ,18(5):1085-1095. doi: 10.1038 /s41423- 021-00655-2.

3. Alexander Biederstädt , Katayoun Rezvani.Engineering the next generation of CAR-NK immunotherapies. Int J Hematol. 2021,114(5):554-571.doi: 10.1007/s12185-021-03209-4.