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科普日谈 | 慢性伤口的新疗法-间充质干细胞来源外囊泡

发布时间:2022-11-17    浏览量:0

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我们通常把愈合时间超过4~8周的伤口定义为慢性伤口,常见于高龄,糖尿病患者。慢性伤口如果得不到及时治疗,可能会导致截肢等严重后果。不仅对患者的生活质量造成了严重的影响,同时也带来了沉重的经济负担。我国每年仅由糖尿病所导致的慢性伤口患者数就直达 4000 万[1]; 美国糖尿病协会预测美国每年有900万-1200万患者有慢性伤口,平均每年花费280-970亿美元[2]。随着医疗水平的提高,我们对于慢性伤口的病理生理学有了更多的了解,衍生了很多治疗方法,比如生长因子类产品,胞外基质产品,皮肤类似物等,但实际效果却不甚理想。究其原因,可能是现今疗法通常只靶向特定的细胞或通路,而非作用于多个生物进程。

临床数据表明,间充质干细胞(MSC)可以靶向多个生物进程来促进伤口愈合而且,截至目前,超过1000例临床数据均没有显示有任何MSC相关的严重副作用。但其缺点也非常明显,需要在储存和运输过程中需要维持细胞活力,并且几乎不能再进行编辑。间充质干细胞外囊泡(MSC-EVs)由MSC分泌到胞外,包含一系列生物活性物质,包括核酸(RNA,mtDNA,基因组DNA),蛋白质,多肽,脂类,以及亚细胞成分(比如线粒体)等,在细胞间的物质信息交流中起重要作用。研究发现MSC促进伤口愈合主要通过旁分泌机制起作用,所以越来越多的学者开始研究EVs的治疗前景。下面,小编就从几个方面介绍下MSC-EVs是如何促进慢性伤口的愈合。


MSC-EVs调节慢性炎症


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图1、 MSC-EVs调节慢性炎症途径


慢性伤口处,炎症反应被加剧或延长,产生过量的炎症细胞因子,活性氧,和基质金属蛋白酶等从而对健康组织造成损伤,并使新产生的细胞外基质和生长因子降解。如图1[3]所示,研究发现一方面MSC分泌的EVs可以抑制树突状细胞成熟,从而导致效应T细胞的减少以及调节性T细胞(Treg)的增加,从而减缓炎症反应。另一方面MSC分泌的EVs中含有let-7b, miR-181c, miR-223等miRNA,可诱导巨噬细胞从M1表型(促炎巨噬细胞)极化到M2表型(抗炎巨噬细胞),从而抑制中性粒细胞活性。这样,MSC - EVs不仅能够直接促进针对细菌的中性粒细胞发挥作用,同时也可以限制它们对周围组织的损伤。研究者用LPS刺激MSC分泌出的EVs富含let-7b, miR-181c, miR-223等miRNA,在糖尿病创面模型中具有极好的促进伤口愈合效果,也证实了这一点。


MSC-EVs调节组织缺氧


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图2、MSC EVs促进对缺氧的稳态反应


伤口处缺氧主要是因为血管系统被破坏,而糖尿病微血管疾病,静脉高血压,水肿,静脉压等加剧了缺氧情况。瞬时的缺氧会刺激成纤维细胞增殖,血管生成,但如果缺氧没有减缓,细胞增殖就会暂停。如图2[3]所示,MSC-EVs富含miR-31, miR-125a, miR-126可以促进内皮细胞增殖和血管生成。研究学者在低氧条件下培养的MSCs所分泌的EVs富含生长因子和miR-126,可以激活AKT/mTOR信号通路、促进细胞增殖和新血管生成。


MSC-EVs调节氧化压力


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图3、MSC EVs保护并修复氧化损伤


氧化压力的累积会促进慢性炎症,阻碍细胞增殖,损害基质重塑。如图3[3]所示,MSC-EVs可以通过抑制凋亡诱导因子(AIF)入核,抑制多聚ADP核糖转移酶(PARP1)活性以及激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制细胞凋亡。MSC-EVs递送的MALAT1 lncRNA可以抑制miR-124,从而激活角质形成细胞和成纤维细胞中的Wnt/β-catenin信号通路。MSC-EVs可以外源补充核因子红细胞系2相关因子2(NRF2),调节抗氧化蛋白的表达,防止糖尿病高血糖的损害作用,促进再上皮化,降低ROS的产生,抑制DNA损伤以及线粒体功能障碍。MSC-EVs也可以保护内皮祖细胞免受高糖诱导的衰老,降低炎症细胞因子分泌以及促进再生。


MSC-EVs可使衰老细胞再生


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图4、MSC-EVs可使衰老细胞再生


研究发现从糖尿病足溃疡(DFU)中分离出来的成纤维细胞在体外增殖弱且易于衰老(图4A)。而经MSC-EVs处理后,激活了AKT、ERK和STAT3信号通路,促进了细胞增殖与迁移,降低了细胞衰老速率(图4B)。在这里,小编给大家讲一个有趣的实验,如图4C[3]所示,研究者们发现年轻小鼠的MSC-EVs可以促进伤口愈合和内皮细胞增殖,而来自老年小鼠的MSC-EVs则不能。而当我们用年轻小鼠的EVs去处理老年小鼠MSC,结果发现老年小鼠MSC分泌的EVs具有了与年轻小鼠MSC-EVs相似的创伤愈合效果。这也证实了MSC-EVs的抗衰老作用。齐鲁细胞治疗公司现有细胞储存业务,可以帮您储存年轻细胞,以供您后续使用!

总的来说,MSC-EVs通过调节慢性炎症,刺激血管生成,缓解组织缺氧,保护细胞免受氧化压力,恢复细胞功能来促进慢性伤口的愈合。细胞治疗相比,MSC-EVs具有生物稳定性,高可编辑性,成为治疗慢性伤口的理想疗法!

参考文献

[1]Van Koppen CJ, Hartmann RW. Advances in the treatment of chronic wounds: a patent review[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2015, 25(8): 931-937.

[2]Sen CK. 2019. Human wounds and its burden: an updated compendium of estimates. Adv Wound Care (New Rochelle) 8: 39–48. doi:10.1089/wound.2019.0946.

[3]Eric R.Bray etc. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles as an Advanced Therapy for Chronic Wounds[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol.2022 Oct 3;14(10):a041227.

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