关于实体瘤，大家了解比较多的有效手段可能是外科切除。然而，手术边缘阳性肿瘤细胞术后存在的风险其实依然很高，特别是在部分晚期肿瘤患者中，导致术后局部复发的风险增加，临床效果不是特别的理想。

过继细胞疗法（adoptive cell transfer therapy，ACT）是肿瘤免疫治疗的一种形式，是继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后肿瘤治疗新的思路。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞治疗属于ACT，是以CAR 结构为基础，将抗原抗体的高度亲和性和T细胞杀伤作用相结合，通过基因修饰的手段，使T细胞能够特异性识别肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。

CAR-T 细胞疗法已经成功治疗了部分血液系统肿瘤患者，但由于实体瘤本身的特点以及肿瘤微环境的影响，CAR-T 细胞治疗在实体瘤领域仍面临困境。因此，有必要寻求新的策略攻克CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤的屏障。

近日，“CAR-T之父”Carl June团队在Science子刊Science Advances上杂志发表了一项临床前新研究，提出一种全新的CAR-T疗法，将含有CAR-T细胞的纤维蛋白凝胶应用于小鼠肿瘤切除后的伤口处，能够显著清除患鼠体内术后残留的肿瘤细胞，与未使用纤维蛋白凝胶治疗的小鼠相比，总生存期明显延长。为CAR-T在实体瘤领域中的应用指出了一个新的途径。

他们设计的CAR-T细胞靶向一种称为间皮素（mesothelin）的蛋白，间皮素为细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，包括胰腺导管腺癌（PDA）和三阴性乳腺癌（TNBC）。

在确定理想的纤维蛋白凝胶成分，并确定纤维蛋白凝胶本身不会影响肿瘤生长和总体生存后，研究人员建立了两种异种移植模型（PDA和TNBC），测试了这种方法的可行性。

△图2 纤维蛋白凝胶中的CAR - T细胞清除三阴性乳腺癌症（TNBC）异种移植模型中不完全手术后残留的肿瘤细胞

在TNBC异种移植模型中纤维蛋白凝胶中的CAR -T细胞清除残余肿瘤细胞的研究中，将小鼠分为四组：手术组、手术+CAR19（纤维蛋白凝胶包埋）组、手术+CARM5（培养基）组和手术+CARM5（纤维蛋白胶包埋）组。手术+CARM5（培养基）组10只小鼠中3只显示肿瘤清楚，7只显示肿瘤进展。手术+CARM5（纤维蛋白胶包埋）组中所有小鼠观察到肿瘤清除。与手术+CAR19（纤维蛋白凝胶包埋）的小鼠以及手术+CARM5（培养基）的小鼠相比，接受手术+CARM5（纤维蛋白胶包埋）的小鼠的总体存活率显著延长。

在PDA异种移植模型中，也发现类似结果。

研究者得出结论，与相同剂量但没有纤维蛋白凝胶包埋输送的CAR-T细胞不同，在所有小鼠的不完全手术切除后，应用于切除腔内的纤维蛋白凝胶包埋的间皮素特异性CAR-T细胞清除了残余肿瘤细胞。在植入纤维蛋白凝胶后，在一些小鼠中检测到外周血中T细胞的全身运输。

临床上，所有小鼠在手术部位均未出现炎症或伤口愈合并发症的术后迹象（例如，没有发红、肿胀或裂开）。

这些结果表明，纤维蛋白凝胶中包埋CAR-T细胞的局部递送在手术后的较长时间内提供抗肿瘤活性。

总之，对于不能完全切除的实体瘤，CAR-T细胞可以作为一种有效且安全的手术辅助疗法。在这种情况下，使用纤维蛋白凝胶可以最大限度地提高CAR - T细胞在肿瘤切除部位的分布和抗肿瘤功效。

根据这些研究结果，研究小组下一步计划对局部晚期乳腺癌症患者进行临床试验研究。相信随着相关临床试验的推进，CAR-T 细胞治疗实体瘤的未来也将更加明朗。

参考文献

[1]Ugur Uslu,Tong Da, Charles-Antoine Assenmacher, etal. Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma[J]. Sci Adv.2023,9(2):eade2526.