发布时间：2023-06-30 浏览量：0
外泌体是由大多数细胞分泌的纳米级囊泡，具有磷脂双层结构。外泌体含有DNA、小RNA、蛋白质和其他可以携带蛋白质和核酸并参与细胞间通讯的物质。T细胞是适应性免疫不可或缺的组成部分，T细胞来源的外泌体在细胞间信号传导，特别是肿瘤免疫应答中发挥着新的作用。
有研究表明，外泌体是将蛋白质、脂质和核酸转运到靶细胞的细胞间连接点，在各种生物过程(如血管生成、抗原呈递、细胞凋亡和炎症)中发挥作用，并可作为疾病的诊断和治疗工具。外泌体还可以参与各种病理生理过程，如组织修复、免疫反应、炎症，肿瘤生长和转移。T淋巴细胞来源于骨髓中的多能干细胞。在人类生命的胚胎和初级阶段，骨髓中的多能干细胞或前体T细胞在胸腺激素的诱导下迁移到胸腺并成熟为具有免疫活性的T细胞。
免疫细胞通过分泌外泌体参与细胞通讯。在免疫细胞来源的外泌体中，有报道称T细胞来源的外泌体通过模仿亲代细胞的作用参与癌症免疫治疗中的抗肿瘤作用。T细胞上调和下调外泌体的产生是调节肿瘤免疫应答的新方法。
1 外泌体的生物发生和分泌
外泌体是在多泡体(MVBs)成熟过程中由内体膜向内出芽形成的腔内囊泡(ILVs)。随后，MVBs与质膜融合以外泌体形式释放所含ILVs，或与溶酶体或自噬体融合降解 (图1)。
△外泌体的发生和分泌过程
外泌体的生物发生始于早期内吞作用在质膜处形成内泌体，然后LSEs的质膜内陷形成ILVs，最终作为外泌体分泌。最后，MVBs与质膜融合释放外泌体。胞外体起源于质膜的外出芽和裂变，随后，新生的胞外体被释放到细胞外空间。
外泌体的产生是复杂的，通常取决于宿主和亲本细胞的类型以及细胞接受的其他刺激。此外，外泌体内含物的性质和含量是特异性的，经常受到母细胞的生理或病理状态、调节其产生和释放的刺激以及促进其产生的分子机制的影响。
2 T细胞源性外泌体
T细胞可产生反映其特性的外泌体，如直接杀死靶细胞，协助或抑制B细胞产生抗体，对特定抗原和有丝分裂原作出反应，产生细胞因子，从而以旁分泌和自分泌形式为免疫细胞发挥功能创造最佳的微环境。
在近期一项研究中，研究人员将白细胞介素(IL)-2通过柔性连接体连接到血小板衍生生长因子受体的跨膜结构域，然后将该基因整合到慢病毒中，用于Jurkat细胞感染。感染的Jurkat细胞分泌IL -2外泌体，IL -2外泌体中miR-181a-3p和miR-223-3p的表达相对于未处理的外泌体有显著变化。miRNAs增加了黑色素瘤中CD8+ T细胞的活性，降低了程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，从而增加了对CD8+ T细胞介导的细胞毒性的敏感性，T细胞可以根据其激活状态调节不同外泌体亚群的释放。
2.1 CD8+ T细胞衍生的外泌体
CD8+ T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，是白细胞的一个亚群，分泌各种细胞因子特异性杀死靶细胞。它可以清除病毒感染细胞、肿瘤细胞和其他细胞。研究表明，CD8+ T细胞衍生的外泌体介导免疫细胞和肿瘤细胞之间的信息交换，从而调节肿瘤的发展。被肿瘤抗原完全激活的CD8+ CTL通过分泌外泌体增强低亲和力CD8+ T细胞的激活，从而参与肿瘤杀伤过程。
具体来说，活化的CD8+ T细胞来源的外泌体通过降低dc中的MHC-I和黑色素瘤模型中的CD8+ T细胞活性来抑制抗肿瘤作用。CD8+ T细胞衍生的外泌体除了通过介导免疫细胞间的信息交换参与肿瘤生长调控外，还直接抑制肿瘤进展。此外，除了T细胞衍生的外泌体在免疫调节中的作用外，CD8+ T细胞还可以通过外泌体介导的间充质肿瘤基质细胞的消耗来抑制肿瘤的进展。
2.2 CD4+ T细胞来源的外泌体
CD4+ T细胞通过产生细胞因子与NK细胞、巨噬细胞和CD8+ T细胞等其他细胞相互作用。研究表明，CD4+ T细胞衍生的外泌体增加了CD8+ T细胞的抗肿瘤反应，而不影响Tregs，从而抑制黑色素瘤的生长。除了影响细胞免疫外，CD4+ T细胞衍生的外泌体还参与调节体液免疫，接种乙型肝炎表面抗原(HBsAg)疫苗的小鼠对CD4+ T细胞来源的外泌体表现出更强的体液免疫反应，表明血清中乙型肝炎表面抗体(HBsAb)水平更高。此外，CD4+ T细胞衍生的外泌体在体外B细胞应答中发挥重要作用，显著促进B细胞活化、增殖和抗体产生。
2.3 Treg衍生外泌体
Treg是一组负性调节机体免疫反应的淋巴细胞，参与肿瘤细胞的免疫应答并发挥重要作用。由于Treg衍生的外泌体具有显著的免疫抑制作用，越来越多的研究关注其在肿瘤免疫逃逸中的作用。据报道，Tregs比其他T细胞在表面分泌更多表达CD25、CTLA-4和CD73的外泌体。表达CD73的外泌体通过产生腺苷发挥免疫抑制功能，腺苷在抗炎反应中起重要作用。
在最近的一项I期临床试验中，18名头颈部鳞状细胞癌患者接受了西妥昔单抗、易普利姆单抗和放射治疗的联合治疗，对Treg衍生外泌体进行了连续监测，发现Treg衍生外泌体比基线水平增加，支持Treg衍生外泌体作为非侵入性肿瘤和免疫细胞生物标志物在癌症中的潜在作用。
3 嵌合抗原受体T细胞衍生外泌体
CAR-T疗法不可避免地会产生细胞因子释放综合征、神经毒性、器官衰竭等副作用。CAR-T细胞衍生的外泌体(下图)可以降低CAR-T治疗的细胞毒性，并穿过血脑屏障和血肿瘤屏障。CAR-T细胞衍生的外泌体表达高水平的细胞毒性分子(FasL、Apo2L、穿孔素等)，使其成为有效的载体，为携带同源抗原的靶向肿瘤细胞提供促凋亡线索。
此外，一些临床前研究证实，CAR-T细胞衍生的外泌体对包括TNBC和肺癌在内的实体肿瘤具有抑制作用，并且相对安全。活化的CAR-T细胞可分泌外泌体在实体瘤中发挥作用，并可影响肿瘤的免疫微环境。
△CAR-T细胞衍生的外泌体用于肿瘤治疗
CAR-T细胞衍生的外泌体表达高水平的细胞毒性分子，使其成为向携带同源抗原的靶向肿瘤细胞提供促凋亡线索的有效载体。
本文介绍了CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和Treg来源的外泌体在肿瘤免疫调节中的作用。然而，对T细胞来源的外泌体的研究仍处于不断探索阶段，在T细胞衍生的外泌体从实验室向临床过渡之前，还有许多障碍需要克服。
1.外泌体的纯化和表征方法因实验室而异
不同的方法可能会混淆外泌体的亚群和理化性质。因此，研究人员需要参考国际细胞外囊泡协会，以及外泌体分离、纯化和用于治疗的标准化工作。
2.第二个问题是外泌体的产生
从细胞中提取的外泌体数量很少，往往难以满足药物递送的要求。因此，要继续扩大外泌体的应用，需要大规模的生产模式。
3.外泌体修饰或载药后的稳定性和毒性
有待进一步探索，特别是作为肿瘤纳米医学应用的载体。这些发现将促进外泌体的临床转化。最佳的外泌体治疗候选有效载荷目前尚无定论，需要在未来进一步探索。
外泌体与其他药物传递系统相比具有许多优点，特别是稳定性高、免疫原性低、能够避免单核吞噬细胞的清除、生物相容性好、生物活性高、靶向效率高。我们相信，在科学家、医生等多方人员的共同努力下，基于T细胞的外泌体或可在未来成为对抗肿瘤的有力工具。
参考资料
[1] Zhou Q, Wei S, Wang H, Li Y, Fan S, Cao Y, Wang C. T cell-derived exosomes in tumor immune modulation and immunotherapy. Front Immunol. 2023 Apr 20;14:1130033. doi: 10.3389/fimmu.2023.1130033. PMID: 37153615; PMCID: PMC10157026.
